Skip to content Pathogenèse — Hypercholestérolémie Familiale Homozygote
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Information à l’intention des
professionnels de la santé en Suisse

85 à 90 % des patients atteints de la HFHo présentent des variants pathogènes du gène LDLR1,2

Un homme portant un T-shirt bleu clair avec le texte « Variants pathogènes de LDLR ».
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2 minutes sur le mécanisme de la maladie (HFHo)

La HFHo est associée à des variants pathogènes de plusieurs gènes affectant l’activité du récepteur LDL (LDLR)2,3

La majorité des LDL sont éliminés du plasma par les LDLR situés sur les membranes cellulaires des cellules hépatiques3

Ces variants pathogènes affectent différents aspects de la fonction des LDLR et peuvent être classés en six grandes catégories :3

  • Absence de synthèse des LDLR ou de la protéine précurseur
  • Transport défectueux des LDLR à partir du réticulum endoplasmique
  • Liaison altérée aux LDL
  • Pas d’internalisation des LDLR/LDL en raison d’une concentration défectueuse dans les fosses recouvertes de clathrine
  • Pas de recyclage des LDLR
  • Échec du transport des LDLR à la surface de la membrane cellulaire
Schéma illustrant la voie du récepteur des LDL (LDLR) et les six classes de dysfonctionnement du LDLR associées à l’HFHo. Il montre la synthèse du LDLR dans le réticulum endoplasmique, son traitement dans l’appareil de Golgi, son déplacement vers la membrane cellulaire, la liaison aux particules de LDL, l’internalisation via les puits recouverts de clathrine, la formation de l’endosome, le recyclage du récepteur et la dégradation lysosomale. Des repères numérotés correspondent aux six classes de défauts : absence de synthèse du LDLR, transport défectueux depuis le réticulum endoplasmique, liaison au LDL altérée, internalisation défectueuse, recyclage du récepteur défaillant et transport du LDLR vers la surface cellulaire insuffisant.

Des variants pathogènes dans d’autres gènes altérant la fonction LDLR ont également été identifiés chez des patients atteints de la HFHo :3,4

  • ApoB : Gène codant pour l’apolipoprotéine B
  • LDLR : Gène codant pour le récepteur des lipoprotéines de basse densité
  • LDLRAP1 : Gène codant pour la protéine adaptatrice du récepteur des lipoprotéines de basse densité 1
  • PCSK9 : Gène codant pour la protéine proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9)

Les variants pathogènes provoquent un dysfonctionnement de la voie LDL et réduisent l’élimination du cholestérol LDL dans le sang, entraînant une athérosclérose prématurée et des complications cardiovasculaires1,3-5

Illustration d’un corps humain montrant les principales complications cardiovasculaires associées à la maladie cardiovasculaire prématurée dans l’HFHo. Des libellés indiquent l’accident vasculaire cérébral dans le cerveau, l’infarctus du myocarde (IM) et l’angine de poitrine au niveau du cœur, ainsi que la maladie vasculaire périphérique (MVP) dans les jambes.

Ce chiffre s’applique à l’hypercholestérolémie familiale en général.
IM = infarctus du myocarde. MVP = maladie vasculaire périphérique. MCV = maladie cardiovasculaire. HF = hypercholestérolémie familiale. LDLR = récepteur des lipoprotéines de basse densité. Cholestérol LDL = cholestérol à lipoprotéines de basse densité.

Critères génétiques

Confirmation génétique de variants pathogènes/probablement pathogènes bi-alléliques sur différents chromosomes au niveau des gènes LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1 ou >2 de ces variants à différents foyers.4

Les variants associés à la maladie déficiente en LDLR sont associés à peu ou pas de liaison et d’assimilation des LDL3

Par rapport aux patients présentant des LDLR doublement défectueux et aux patients présentant des LDLR défectueux + des LDLR insuffisants, les patients dont les LDLR sont doublement insuffisants (zéro/zéro) présentent :3,5-8

  • Un cholestérol LDL plus élevé
  • Une incidence plus élevée de MCV
  • Un moins bon pronostic
  • Une moins bonne réponse au traitement médicamenteux

La majorité du LDL est éliminée du plasma par les récepteurs LDL (LDLR) situés sur les membranes cellulaires du foie.

Toutes les références seront fournies par Ultragenyx sur demande.

Survie sans MCV chez les patients atteints d’HFHo dans le registre SAFEHEART8*

Graphique montrant la survie sans maladie cardiovasculaire (MCV) chez des patients atteints d’HFHo provenant du registre SAFEHEART. Le graphique compare deux groupes génotypiques : « null–null » (ligne magenta continue) et « LDLR-défectueux » (ligne orange en pointillés). Le groupe LDLR-défectueux présente une survie cumulative plus élevée au fil du temps, tandis que le groupe null–null montre des événements cardiovasculaires plus précoces et plus fréquents. L’axe des x indique la durée du suivi en années, et l’axe des y indique la survie cumulative. Les données de survie sont basées sur 34 patients HFHo inclus entre 2004 et 2015.
Adapté de Alonso R et al., 2016

*Le registre SAFEHEART est un registre national qui comprend les patients atteints d’HF vivant en Espagne. Les patients sont recrutés et suivis chaque année afin d’enregistrer les changements pertinents survenant au cours du traitement hypolipémiant et du développement de complications cardiovasculaires. Le graphique montre les données de survie de 34 patients atteints d’HFHo recrutés de 2004 à 2015

Apprenez à identifier et à diagnostiquer LA HFHO
MCV=maladie cardiovasculaire. LDLR=récepteur des lipoprotéines de basse densité. LDL-C=cholestérol des lipoprotéines de basse densité.

RÉFÉRENCES :

1. France M et al. Atherosclerosis. 2016;255:128-139. 2. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2014;35:2146-2157. 3. Gidding SS et al. Circulation. 2015;132:2167-2192. 4. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2023 ; 44(25):2277-2291. 5. Nordestgaard BG et al. Eur Heart J. 2013;34:3478-3490. 6. Bruckert E. Atheroscler Suppl. 2014;15:26-32. 7. Sjouke B et al. Eur Heart J. 2015;36:560-565. 8. Alonso R et al. J Clin Lipidol. 2016;10:953-961.

Toutes les références seront fournies par Ultragenyx sur demande.