Skip to content Krankheitsentstehung — Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie
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85-90 % der HoFH-Patient:innen haben pathogene Varianten im LDLR-Gen 1,2

Ein Mann trägt ein hellblaues T-Shirt mit dem Aufdruck „Mit LDLR-Erkrankung assoziierte Variante“.
Bilder stellen keine tatsächlichen Patienten dar

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2-minütige Video zum Mechanismus der HoFH an

HoFH ist mit pathogenen Varianten verschiedener Gene assoziiert, die die Aktivität des LDL-Rezeptors (LDLR) beeinflussen2,3

Der Grossteil des LDL wird durch die LDL-Rezeptoren, die sich auf den Zellmembranen der Leberzellen befinden, aus dem Plasma entfernt3

Diese pathogenen Varianten wirken sich auf verschiedene Aspekte der LDLR-Funktion aus und können grob in sechs Kategorien eingeteilt werden:3

  • Fehlende Synthese von LDLR oder dem Vorläuferprotein
  • Defekter LDLR-Transport aus dem endoplasmatischen Retikulum
  • Beeinträchtigte LDL-Bindung
  • Keine LDLR-/LDL-Internalisierung aufgrund defekter Anhäufung in Clathrin-umhüllten Vertiefungen
  • Kein LDLR-Recycling
  • Fehlgeschlagener LDLR-Transport an die Oberfläche der Zellmembran
Diagramm, das den LDL-Rezeptor-(LDLR-)Signalweg und die sechs Klassen der mit HoFH verbundenen LDLR-Funktionsstörungen darstellt. Es zeigt die Synthese des LDLR im endoplasmatischen Retikulum, seine Verarbeitung im Golgi-Apparat, den Transport zur Zellmembran, die Bindung von LDL-Partikeln, die Internalisierung über clathrinbeschichtete Gruben, die Bildung von Endosomen, das Recycling des Rezeptors und den lysosomalen Abbau. Nummerierte Markierungen entsprechen den sechs Defektklassen: fehlende LDLR-Synthese, fehlerhafter Transport aus dem endoplasmatischen Retikulum, beeinträchtigte LDL-Bindung, gestörte Internalisierung, fehlgeschlagenes Rezeptorrecycling und unzureichender Transport des LDLR zur Zelloberfläche.

Pathogene Varianten in anderen Genen, die die LDLR-Funktion beeinträchtigen, wurden auch bei Patienten mit HoFH identifiziert:3,4:

  • APOB: Gen, das Apolipoprotein B kodiert
  • LDLR: Gen, das den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor kodiert
  • LDLRAP1: Gen, das das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Adapterprotein 1 kodiert
  • PCSK9: Gen, das das Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ-9-Protein (PCSK9) kodiert

APOB = Apolipoprotein B; LDLR = Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor; PCSK9 = Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9; LDLRAP1 = Low-Density-Lipoproteinrezeptor-Adapterprotein 1; FH = familiäre Hypercholesterinämie; ARH = autosomal-rezessive Hypercholesterinämie.

Pathogene Varianten verursachen eine Störung des LDL-Signalwegs und reduzieren die Aufnahme von LDL-C aus dem Blut, was zu vorzeitiger Atherosklerose und kardiovaskulären Komplikationen führt1,3-5

Illustration eines menschlichen Körpers, die die wichtigsten kardiovaskulären Komplikationen zeigt, die mit einer vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankung bei HoFH verbunden sind. Beschriftungen weisen auf Schlaganfall im Gehirn, Myokardinfarkt (MI) und Angina pectoris im Herzen sowie periphere Gefässerkrankung (PVD) in den Beinen hin.

Diese Abbildung gilt für FH generell.
MI = Myokardinfarkt; PVD = periphere Gefässerkrankung.

Genetische Kriterien

Genetische Bestätigung von biallelischen pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten auf verschiedenen Chromosomen an den Genen LDLR, APOB, PCSK9 oder LDLRAP1 oder >2 solcher Varianten an verschiedenen Loci.6

LDLR-defiziente pathogene Varianten sind mit geringer oder keiner LDL-Bindung und -Aufnahme assoziiert3

Im Vergleich zu Patient:innen, die einen doppelten LDLR-Defekt und LDLR-Defekt + LDLR-Mangel haben, zeigen sich bei Patient:innen mit doppeltem LDLR-Mangel (null/null):3,6-8

  • Höhere LDL-C-Werte
  • Vermehrtes Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen
  • Schlechtere Prognose
  • Reduziertes Ansprechen auf medikamentöse Therapie

Der Grossteil des LDL-C wird durch die LDL-Rezeptoren, die sich auf den Zellmembranen der Leberzellen befinden, aus dem Plasma entfernt2

Diagramm, das die kardiovaskulär-ereignisfreie Überlebensrate (CVD-freie Survival) bei HoFH-Patienten aus dem SAFEHEART-Register zeigt. Das Diagramm vergleicht zwei genotypische Gruppen: „null–null“ (durchgezogene magentafarbene Linie) und „LDLR-defektiv“ (gestrichelte orangefarbene Linie). Die LDLR-defektive Gruppe weist im Zeitverlauf eine höhere kumulative Überlebensrate auf, während die null–null-Gruppe frühere und häufigere kardiovaskuläre Ereignisse zeigt. Die x-Achse zeigt die Nachbeobachtungsdauer in Jahren, und die y-Achse zeigt die kumulative Überlebensrate. Die Überlebensdaten basieren auf 34 HoFH-Patienten, die zwischen 2004 und 2015 eingeschlossen wurden.

*Das SAFEHEART-Register ist ein landesweites Register, das FH-Patient:innen mit Wohnsitz in Spanien erfasst. Die Patient:innen werden aufgenommen und jedes Jahr einer Nachuntersuchung unterzogen, um relevante Veränderungen in der lipidsenkenden Behandlung und die Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse zu erfassen. Die Grafik zeigt die Überlebensdaten von 34 HoFH-Patient:innen, die von 2004 bis 2015 aufgenommen wurden.

Erfahren Sie, wie Sie HoFH erkennen und diagnostizieren können

Referenzen

1. France M et al. Atherosclerosis. 2016;255:128–139; 2. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2014;35:2146–2157; 3. Gidding SS et al. Circulation. 2015;132:2167–2192; 4. Cuchel M et al. Eur Heart J,. 2023;00:1-15. 5. Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013; 34:3478-3490;5 6. Bruckert E. Atheroscler Suppl. 2014;15:26–32; 7. Sjouke B et al. Eur Heart J. 2015;36:560–565; 8. Alonso R et al. J Clin Lipidol. 2016;10:953–961.

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