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operatori santitari in Svizzera

L'85-90% dei pazienti affetti da HoFH presenta varianti patogene nel gene LDLR 1,2

Un uomo indossa una maglietta azzurra con la scritta « Varianti associate alla malattia LDLR ».
Immagini non rappresentative di pazienti reali
Hofh

Guarda questo video di 2 minuti sul meccanismo patogenico che causa l’HoFH

L'HoFH è associata a varianti patogene di diversi geni che influenzano l'attività del recettore LDL (LDLR)2,3

La maggior parte della LDL viene eliminata dal plasma dal LDLR situato sulle membrane cellulari delle cellule epatiche3

Queste varianti patogene influenzano diversi aspetti della funzione del LDLR e possono essere approssimativamente suddivise in sei classi:3

  • Assenza di sintesi di LDLR o di proteine precursori
  • Trasporto difettoso di LDLR dal reticolo endoplasmatico
  • Legame alterato con LDL
  • Nessuna internalizzazione di LDLR/LDL a causa di un clustering difettoso nelle fossette rivestite di clatrina
  • Nessun riciclo di LDLR
  • Mancato trasporto di LDLR alla superficie della 
membrana cellulare
Diagramma che illustra la via del recettore delle LDL (LDLR) e le sei classi di disfunzione del LDLR associate alla HoFH. Mostra la sintesi del LDLR nel reticolo endoplasmatico, la sua elaborazione nell’apparato di Golgi, il trasferimento alla membrana cellulare, il legame con le particelle di LDL, l’internalizzazione attraverso invaginazioni rivestite di clatrina, la formazione dell’endosoma, il riciclo del recettore e la degradazione lisosomiale. I marcatori numerati corrispondono alle sei classi di difetti: assenza di sintesi del LDLR, trasporto difettoso dal reticolo endoplasmatico, legame con LDL compromesso, internalizzazione difettosa, riciclo del recettore non riuscito e trasporto insufficiente del LDLR verso la superficie cellulare.

Sono stati identificati diversi geni, le cui varianti patogene compromettono la funzione del LDLR nei pazienti con HoFH, come:3,4:

  • APOB: Gene che codifica per l'apolipoproteina B
  • LDLR: Gene che codifica per il recettore delle lipoproteine a bassa densità
  • LDLRAP1: Gene che codifica per la proteina adattatore 1 del recettore delle lipoproteine a bassa densità
  • PCSK9: Gene che codifica per la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9)

APOB = apolipoproteina B; LDLR = recettore lipoproteine a bassa densità; PCSK9 = proproteina della convertasi subtilisina/kexina tipo 9; LDLRAP1 = proteina adattatrice 1 del recettore lipoproteine a bassa densità; FH = ipercolesterolemia familiare; ARH = ipercolesterolemia autosomica recessiva

Le varianti patogene causano disfunzioni della via delle LDL e riducono la rimozione del LDL-C dal sangue, portando ad aterosclerosi precoce e complicanze cardiovascolari1,3-5

Illustrazione di un corpo umano che mostra le principali complicanze cardiovascolari associate alla malattia cardiovascolare precoce nella HoFH. Le etichette indicano l’ictus nel cervello, l’infarto del miocardio (IM) e l’angina nel cuore, e la malattia vascolare periferica (PVD) nelle gambe.

Questo dato si riferisce alla FH in generale
MI = infarto del miocardio; PVD = malattia vascolare periferica.

Criteri Genetici

Conferma genetica di varianti bialleliche patogene/probabilmente patogene su diversi cromosomi a livello dei geni LDLR, APOB, PCSK9 o LDLRAP1 o più di 2 di queste varianti in diversi siti.4

Le varianti patogene carenti di LDLR sono associate a un legame o a un assorbimento delle LDL scarso o nullo3

Rispetto ai pazienti con doppio difetto di LDLR e con difetto di LDLR + carenza di LDLR, i pazienti con doppio difetto di LDLR (nullo/nullo) presentano:3,5-8

  • LDL-C più alto
  • Maggiore incidenza di CVD
  • Prognosi peggiore
  • Ridotta risposta alla terapia farmacologica

La maggior parte delle LDL viene eliminata dal plasma dal LDLR situato sulle membrane cellulari del fegato2

Sopravvivenza libera da CVD nei pazienti affetti da HoFH nel registro SAFEHEART8*

Grafico che mostra la sopravvivenza libera da malattia cardiovascolare (CVD) nei pazienti con HoFH provenienti dal registro SAFEHEART. Il grafico confronta due gruppi genotipici: “null–null” (linea magenta continua) e “LDLR-difettivo” (linea arancione tratteggiata). Il gruppo LDLR-difettivo mostra una sopravvivenza cumulativa più elevata nel tempo, mentre il gruppo null–null presenta eventi cardiovascolari più precoci e più frequenti. L’asse x mostra la durata del follow-up in anni e l’asse y mostra la sopravvivenza cumulativa. I dati di sopravvivenza si basano su 34 pazienti HoFH arruolati tra il 2004 e il 2015.

*Il registro SAFEHEART è un registro nazionale che include i pazienti con FH che vivono in Spagna. I pazienti vengono arruolati e seguiti ogni anno per registrare cambiamenti rilevanti nel trattamento ipolipemizzante e nello sviluppo di eventi cardiovascolari. Il grafico mostra i dati di sopravvivenza di 34 pazienti con HoFH arruolati dal 2004 al 2015

Come riconoscere i segni della HoFH

FONTI BIBLIOGRAFICHE

1. France M et al. Atherosclerosis. 2016;255:128-139. 2. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2014;35:2146-2157. 3. Gidding SS et al. Circulation. 2015;132:2167-2192. 4. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291. 5. Nordestgaard BG et al. Eur Heart J. 2013;34:3478-3490. 6. Bruckert E. Atheroscler Suppl.  2014;15:26-32. 7. Sjouke B et al. Eur Heart J. 2015;36:560-565. 8. Alonso R et al. J Clin Lipidol. 2016;10:953-961.

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